2026年3月18日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了一份具有劃時(shí)代意義的指南草案——《藥物開發(fā)中應(yīng)用新途徑方法的一般考慮》（General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development Guidance for Industry）。 這不僅僅是一份技術(shù)文件，更是繼《FDA現(xiàn)代化法案2.0》之后，監(jiān)管層面向行業(yè)遞出的最清晰、最系統(tǒng)的行動(dòng)路線圖。它標(biāo)志著藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)正在從以動(dòng)物為中心的傳統(tǒng)范式，加速邁向以人類生物學(xué)為核心的科學(xué)新時(shí)代。

1 引言：這份指南要解決什么問(wèn)題？

這份指南的引言部分開宗明義，闡明了其核心目的：為藥物開發(fā)者提供一個(gè)用于藥物開發(fā)中新途徑方法（New Approach Methologies，NAMs）的驗(yàn)證框架，旨在改善人體預(yù)測(cè)性毒理學(xué)，并減少對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的依賴。

FDA明確指出，NAMs涵蓋了一個(gè)廣泛的方法譜系，包括但不限于：

· 復(fù)雜體外模型：如3D類器官、器官芯片、共培養(yǎng)系統(tǒng)；

· 傳統(tǒng)體外方法：2D細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞系；

· 化學(xué)試驗(yàn)：即“in chemico”，在無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)中研究化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)性；

· 計(jì)算機(jī)模擬：即“in silico”，包括人工智能模型、定量構(gòu)效關(guān)系、生理藥代動(dòng)力學(xué)模型等。

值得注意的是，F(xiàn)DA在引言中做出了一個(gè)極具科學(xué)靈活性的重要聲明：對(duì)于一個(gè)新方法學(xué)要被納入藥物開發(fā)的審評(píng)考量，并不一定需要事先完成驗(yàn)證。一個(gè)符合“適用目的”（fit-for-purpose）的NAMs，即使尚未經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證，也可能足以解決特定的毒理學(xué)關(guān)切問(wèn)題。這一原則的核心在于：NAMs的使用始終基于證據(jù)權(quán)重（weight of evidence,WoE）框架，即結(jié)合該產(chǎn)品的特定關(guān)切、先驗(yàn)知識(shí)以及所提供的所有臨床前毒理學(xué)信息進(jìn)行綜合判斷。

此外，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)本指南旨在強(qiáng)調(diào)研究設(shè)計(jì)與報(bào)告的科學(xué)原則，這些原則在NAMs驗(yàn)證過(guò)程中具有廣泛適用性。同時(shí)，指南明確指出其不涉及具體NAMs的技術(shù)細(xì)節(jié)，也不涵蓋NAMs在藥物發(fā)現(xiàn)階段的應(yīng)用——這一界定將焦點(diǎn)清晰地鎖定在“監(jiān)管用途”上。

2 背景：從法律突破到監(jiān)管落地的演進(jìn)邏輯

要理解這份指南的分量，必須回溯其背后的政策演進(jìn)脈絡(luò)。指南的背景部分系統(tǒng)梳理了這一歷程，揭示了這份文件何以成為里程碑。

（1）法律層面的突破：2022年《FDA現(xiàn)代化法案2.0》

2022年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)立法，明確允許使用非動(dòng)物替代方法來(lái)支持研究性新藥（IND）申請(qǐng)或生物類似藥上市許可申請(qǐng)（BLA），以替代動(dòng)物研究。這一立法從法律層面打破了動(dòng)物試驗(yàn)的強(qiáng)制地位，為非動(dòng)物方法的廣泛應(yīng)用掃清了障礙。

（2）科學(xué)層面的推動(dòng)：FDA科學(xué)委員會(huì)的建議

在立法通過(guò)后，F(xiàn)DA的科學(xué)委員會(huì)就FDA如何通過(guò)采納經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的NAMs來(lái)推動(dòng)變革提出了全面建議。這些建議為FDA后續(xù)的政策制定提供了科學(xué)依據(jù)和方向指引。

（3）戰(zhàn)略層面的布局：減少動(dòng)物試驗(yàn)路線圖

基于上述法律授權(quán)和科學(xué)建議，F(xiàn)DA制定了《臨床前安全性研究中減少動(dòng)物試驗(yàn)的路線圖》（Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies）。本指南正是該路線圖的重要組成部分，旨在推動(dòng)NAMs在藥物開發(fā)和注冊(cè)申報(bào)資料包中的更廣泛整合。

（4）監(jiān)管實(shí)踐的現(xiàn)狀與展望

FDA在背景部分坦誠(chéng)地指出：盡管聯(lián)邦法律和法規(guī)并未明確規(guī)定申辦方必須開展哪些非臨床研究、必須在何種模型中進(jìn)行，但行業(yè)內(nèi)確實(shí)形成了一套常規(guī)研究組合（如一般毒理學(xué)、主要藥理學(xué)、安全藥理學(xué)等），通常在人體臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前完成。隨著開發(fā)進(jìn)程推進(jìn)，還可能需要開展致癌性研究、發(fā)育和生殖毒性研究等。

值得強(qiáng)調(diào)的是，F(xiàn)DA一直以來(lái)的立場(chǎng)是：只要數(shù)據(jù)可靠、方法可信，NAMs數(shù)據(jù)完全可以被接受用于監(jiān)管決策。歷史上，F(xiàn)DA已經(jīng)接受了一些經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的NAMs替代傳統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)，例如：

·使用體外重建人表皮模型預(yù)測(cè)皮膚致敏風(fēng)險(xiǎn)，替代小鼠局部淋巴結(jié)試驗(yàn)；

·評(píng)估眼刺激、皮膚刺激的NAMs也被接受為適用目的的方法。

這些成功案例為更廣泛的NAMs應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，而本指南則旨在將這種點(diǎn)狀接受提升為系統(tǒng)性的驗(yàn)證框架。

（5）核心概念澄清：驗(yàn)證與資格認(rèn)定指南

在背景部分專門厘清了“驗(yàn)證”與“資格認(rèn)定”這兩個(gè)容易混淆的關(guān)鍵概念。驗(yàn)證是指為某一特定使用背景，確立方法的準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性的過(guò)程，其目的是建立數(shù)據(jù)的質(zhì)量基礎(chǔ)；資格認(rèn)定是FDA正式認(rèn)定某一藥物開發(fā)工具及其使用背景可以被信賴，在藥物開發(fā)和監(jiān)管審評(píng)中具有特定解釋和應(yīng)用，是方法獲得官方認(rèn)可的過(guò)程。

這一澄清至關(guān)重要：驗(yàn)證是做對(duì)方法，資格認(rèn)定是方法被官方認(rèn)可。無(wú)論一個(gè)NAM是否獲得資格認(rèn)定，其驗(yàn)證工作對(duì)于確保數(shù)據(jù)質(zhì)量、指導(dǎo)結(jié)果解讀都至關(guān)重要。

3 核心內(nèi)容：NAMs驗(yàn)證的四大支柱

在完成背景鋪墊后，指南的第三部分“驗(yàn)證考量”提出了NAMs驗(yàn)證的四個(gè)關(guān)鍵特征。這不僅是技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，更是NAMs能否被FDA接受用于監(jiān)管決策的四大基石。

支柱一：明確使用背景（Context of Use, COU）

這是NAMs驗(yàn)證的邏輯起點(diǎn)。FDA強(qiáng)調(diào)，任何NAMs的應(yīng)用都必須首先回答：我們想用這個(gè)方法來(lái)做什么決策？使用背景必須清晰界定該方法的預(yù)期用途和監(jiān)管目的。指南給出了具體示例：

· 支持臨床試驗(yàn)中的患者監(jiān)測(cè)強(qiáng)度；

· 指導(dǎo)首次人體試驗(yàn)或后續(xù)臨床階段的劑量選擇；

· 闡明在動(dòng)物或人體中觀察到的毒性作用機(jī)制（如脫靶效應(yīng)、藥理學(xué)放大）；

· 論證不使用某個(gè)動(dòng)物種屬的合理性（因其對(duì)監(jiān)管決策無(wú)額外價(jià)值）；

· 作為證據(jù)權(quán)重的一部分，預(yù)測(cè)臨床難以直接測(cè)量的風(fēng)險(xiǎn)。

這一支柱的核心在于：NAMs不是為了替代而替代，而是為了解決具體的、明確的藥物開發(fā)決策問(wèn)題。

支柱二：確立人類生物學(xué)相關(guān)性（Human Biological Relevance）

這是NAMs的靈魂。一個(gè)方法若不能反映人體生物學(xué)，其數(shù)據(jù)價(jià)值將大打折扣。指南要求開發(fā)者詳細(xì)說(shuō)明：

·生理特征的再現(xiàn)性：模型使用的細(xì)胞類型、來(lái)源（人源或動(dòng)物源）、細(xì)胞構(gòu)成是否模擬了目標(biāo)器官的生理結(jié)構(gòu)。例如，肝毒性模型應(yīng)包含肝細(xì)胞、星狀細(xì)胞、枯否細(xì)胞等關(guān)鍵細(xì)胞類型；神經(jīng)毒性模型則需考慮膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞構(gòu)架（單層培養(yǎng)、共培養(yǎng)、球體或類器官）。

·功能指標(biāo)的完整性：模型能否復(fù)現(xiàn)關(guān)鍵生物學(xué)功能。例如，肝毒性模型應(yīng)能同時(shí)、準(zhǔn)確、長(zhǎng)時(shí)間地檢測(cè)白蛋白和尿素分泌、CYP450酶表達(dá)、轉(zhuǎn)氨酶釋放等功能指標(biāo)。

·與臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)性：模型所揭示的生物學(xué)機(jī)制，如何與臨床試驗(yàn)中可測(cè)量的終點(diǎn)相關(guān)聯(lián)。例如，用于評(píng)估發(fā)育毒性的模型，應(yīng)能模擬胎兒發(fā)育的關(guān)鍵階段，以預(yù)測(cè)藥物對(duì)育齡期婦女的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

支柱三：強(qiáng)化技術(shù)表征（Technical Characterization）

NAMs必須具備與動(dòng)物試驗(yàn)同等的穩(wěn)健性、可靠性和可重復(fù)性。指南引用了經(jīng)合組織的《良好體外方法實(shí)踐指南》，提出了具體技術(shù)要求：

· 方法細(xì)節(jié)：給藥方案、劑量、頻率、檢測(cè)方法、儀器、樣品制備與儲(chǔ)存、材料兼容性等。

· 統(tǒng)計(jì)分析：數(shù)據(jù)分析和結(jié)果判定的統(tǒng)計(jì)方法（如陽(yáng)性、陰性、不確定結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)）。

· 預(yù)測(cè)性能：針對(duì)特定使用背景，提供方法的靈敏度、特異性等指標(biāo)。

· 質(zhì)量控制：明確方法的有效工作周期，并證明不同批次（如不同批次的細(xì)胞、試劑）結(jié)果穩(wěn)定。

· 細(xì)胞特征：詳細(xì)說(shuō)明細(xì)胞類型（原代、永生化、干細(xì)胞來(lái)源）、來(lái)源、分離/分化方法、供體變異（如遺傳背景、性別、年齡）等。

· 參考物質(zhì)：合理選擇陽(yáng)性和陰性對(duì)照，以證明方法的科學(xué)有效性。

· 平臺(tái)特異性：對(duì)于器官芯片等復(fù)雜平臺(tái)，需特別關(guān)注流體、剪切力、基質(zhì)材料、材料吸收與浸出等技術(shù)細(xì)節(jié)，確保測(cè)試物質(zhì)有效作用于靶點(diǎn)且不受平臺(tái)干擾。

支柱四：遵循“適用目的”（Fit-for-Purpose）原則

這是整份指南最務(wù)實(shí)、最具靈活性的部分。FDA明確重申了引言中的核心原則：一個(gè)NAM在用于監(jiān)管審評(píng)前，并不一定需要完成完整的驗(yàn)證。一個(gè)“適用目的”的NAM，即使尚未經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證，只要其針對(duì)特定的、定義清晰的毒性關(guān)切，并能與已有知識(shí)和其他數(shù)據(jù)共同構(gòu)成證據(jù)權(quán)重，就足以在監(jiān)管決策中發(fā)揮作用。這一原則的意義在于：它為新技術(shù)的快速應(yīng)用打開了空間，避免了因漫長(zhǎng)的驗(yàn)證周期而阻礙創(chuàng)新方法進(jìn)入監(jiān)管視野。

4 行業(yè)影響與未來(lái)展望

這份指南草案的發(fā)布，向行業(yè)傳遞了三個(gè)明確的信號(hào)。

（1）監(jiān)管態(tài)度已從允許轉(zhuǎn)向鼓勵(lì)

FDA不僅接受NAMs數(shù)據(jù)，更在積極為其掃清障礙。指南中多次使用“鼓勵(lì)”一詞，體現(xiàn)了主動(dòng)引導(dǎo)的姿態(tài)。FDA在背景部分明確表示：當(dāng)非動(dòng)物方法已被證明能準(zhǔn)確表征相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)轉(zhuǎn)向經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的非動(dòng)物方法。

（2）科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性

不降反升雖然替代動(dòng)物試驗(yàn)，但指南對(duì)NAMs的生物學(xué)相關(guān)性、技術(shù)表征、預(yù)測(cè)性能提出了更高、更精細(xì)的要求。這不是降低標(biāo)準(zhǔn)，而是換用更科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。

（3）早期溝通

成為關(guān)鍵指南建議開發(fā)者在不確定方法適用性時(shí)，盡早與FDA審評(píng)部門溝通。尤其是在適應(yīng)癥、疾病、器官、終點(diǎn)的特異性問(wèn)題上，早期互動(dòng)有助于建立共識(shí)、降低風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)：一個(gè)新時(shí)代的開端

這份指南的發(fā)布，是藥物安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域從經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)邁向科學(xué)驅(qū)動(dòng)的重要里程碑。它從引言中明確的目標(biāo)定位，到背景中詳實(shí)的政策演進(jìn)脈絡(luò)，再到驗(yàn)證考量的四大支柱，為行業(yè)提供了一個(gè)從為什么到怎么做的完整操作框架。

對(duì)于藥物研發(fā)企業(yè)而言，現(xiàn)在正是系統(tǒng)布局NAMs戰(zhàn)略的關(guān)鍵時(shí)刻。從早期靶點(diǎn)篩選到臨床前安全性評(píng)價(jià)，從方法建立到數(shù)據(jù)整合，一套科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、符合監(jiān)管預(yù)期的NAMs策略，將成為未來(lái)藥物開發(fā)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

這不僅是監(jiān)管范式的變革，更是科學(xué)倫理的進(jìn)步。當(dāng)安全性評(píng)價(jià)越來(lái)越依賴于精準(zhǔn)、高效的人類時(shí)代技術(shù)，我們離為患者帶來(lái)更安全、更有效藥物的目標(biāo)，又近了一大步。