腸道基石菌——酪酸梭菌調控腸道及全身免疫功能的分子機制

1 青島市醫(yī)用與食用微生態(tài)制品研發(fā)重點實驗室，醫(yī)用微生態(tài)制品開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心，清華大學醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)學院

2 免疫微環(huán)境與炎癥性疾病研究特色實驗室，山東第二醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院

摘要：

腸道菌群是連接外部環(huán)境與宿主免疫系統(tǒng)的重要樞紐。在眾多益生菌中，酪酸梭菌（Clostridium butyricum）因其核心代謝物——丁酸的強大免疫調節(jié)功能而備受關注。腸道“基石菌”酪酸梭菌，不僅在維持腸道屏障完整、調控局部免疫穩(wěn)態(tài)中扮演關鍵角色，更通過“腸-器官”軸、“腸-免疫”軸作用于全身，為一系列免疫相關疾病的干預提供了全新的視角和策略。本綜述將系統(tǒng)闡述酪酸梭菌及其核心代謝物丁酸如何精密調控多種免疫細胞功能，并通過腸-器官軸（如腸-腦軸）發(fā)揮全身免疫穩(wěn)態(tài)作用，論證其在維持宿主免疫健康中的核心地位。

關鍵詞：酪酸梭菌；基石菌；丁酸；免疫系統(tǒng)

1、腸道菌群是免疫調控的關鍵中樞

腸道不僅是人體最大的消化、吸收器官，同時也是最大的微生態(tài)器官、免疫器官[1-3]。人體腸道內棲息著大量微生物，這些共生微生物不僅協(xié)助宿主分解營養(yǎng)物質、合成必需維生素，更在機體免疫系統(tǒng)的塑造與穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮關鍵作用[4-6]。

腸黏膜免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)依賴于與龐大而復雜的腸道菌群之間的動態(tài)平衡。當這種平衡被打破，發(fā)生菌群失調（Dysbiosis），腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)細胞原本穩(wěn)定的“共生-互作”關系就會被打破，免疫功能紊亂，進一步誘發(fā)多種疾病，如炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Disease，IBD）、結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）、代謝綜合征、神經(jīng)退行性疾病等[7-10]。在這一對話網(wǎng)絡中，產(chǎn)丁酸菌因其獨特的功能地位而備受關注[11-15]。

2、產(chǎn)丁酸菌在腸道微生態(tài)與免疫調控中發(fā)揮基石地位

2024年，美國微生物科學院院士趙立平研究團隊在《Cell》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)具有產(chǎn)丁酸功能的菌是維持機體健康的關鍵菌群，是核心的“基石功能群”，其豐度降低往往預示著生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定性的改變，與炎癥性腸病、結直腸癌、糖尿病、心腦血管疾病等多種疾病的發(fā)生密切相關[16]。其中，酪酸梭菌（Clostridium butyricum）能大量產(chǎn)生丁酸，保護腸黏膜屏障，是基石菌的代表[12,17]。

大量研究表明，酪酸梭菌不僅在維持腸道黏膜屏障完整性、調節(jié)腸道菌群結構方面發(fā)揮重要作用，更能通過多種途徑調控免疫細胞功能，在炎癥性腸病、結直腸癌、過敏性疾病乃至膿毒癥等疾病中展現(xiàn)保護效應[12,18-21]。丁酸不僅為腸上皮細胞提供能量來源，更作為信號分子，通過激活多種細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體（如GPR41、GPR43、GPR109A）、抑制組蛋白去乙?；福℉istone Deacetylase, HDAC）活性等方式，廣泛調控免疫細胞的分化與功能[12,17,22]。此外，酪酸梭菌對免疫系統(tǒng)的調控并非局限于腸道局部——酪酸梭菌可通過丁酸調控全身代謝、影響免疫細胞遷移及神經(jīng)內分泌通路等機制，進一步影響肝臟、大腦等其他腸外器官[17]，實現(xiàn)對全身免疫系統(tǒng)功能的調節(jié)。

3、酪酸梭菌調控多種免疫細胞功能

3.1 酪酸梭菌通過保護腸屏障完整，維持免疫穩(wěn)態(tài)

酪酸梭菌產(chǎn)生的丁酸能夠為腸上皮細胞提供能量來源，是腸上皮細胞增殖、分化和自我修復的基礎[23]。丁酸能直接上調緊密連接蛋白的表達和組裝，從而使細胞間的“粘合”更緊密[24]，維持腸道機械屏障完整，從源頭上預防腸道損傷、組織炎癥。此外，酪酸梭菌對腸屏障功能的維護具有超越腸道的全身性意義。當腸道屏障受損時，細菌及其產(chǎn)物（如脂多糖）可進入血液循環(huán)，觸發(fā)全身性炎癥反應。通過維護屏障完整性，酪酸梭菌可有效預防細菌移位，降低全身炎癥負荷，維持免疫穩(wěn)態(tài)[17]。

3.2 酪酸梭菌直接調控免疫細胞功能

酪酸梭菌對各類免疫細胞具有廣泛而精細的調控作用：

3.2.1 T細胞：

CD8+T細胞：CD8+T細胞是適應性免疫中介導細胞毒性殺傷的效應細胞，在抗腫瘤和抗病毒免疫中發(fā)揮核心作用。2021年清華大學醫(yī)學院免疫所郭曉歡團隊發(fā)表于《Cell Metabolism》的研究表明，丁酸能夠直接增強CD8+ T細胞對腫瘤細胞的清除作用。在丁酸處理下，CD8+ T細胞產(chǎn)生的IFN-γ增加、顆粒酶B增加，腫瘤浸潤能力增加[25]。其分子機制為：丁酸通過抑制HDAC活性，抑制組蛋白去乙?；险{轉錄因子ID2，而ID2能夠進一步通過促進IL-12受體表達，增強IL-12/IL-12R信號，從而增強CD8+ T細胞的抗腫瘤效果[25]。此外，2025年08月，香港中文大學于君團隊在《Cancer Cell》發(fā)表的研究指出，在結直腸癌模型中，酪酸梭菌能夠通過其表面蛋白secD，結合宿主細胞表面的受體GRP78，靶向腸癌細胞，進入腫瘤內部，抑制腫瘤細胞PI3K-AKT-NF-κB信號通路，抑制IL-6的產(chǎn)生，進而重新激活CD8+T細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用[26]。

CD4+T細胞：CD4+ T細胞是免疫應答的關鍵調節(jié)細胞，可分化為Th1、Th2、Th17、Treg等多種亞群，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要作用[27-29]。酪酸梭菌能夠促進調節(jié)性T細胞（Treg）分化、恢復Th亞群平衡，從而調控CD4+ T細胞功能。研究發(fā)現(xiàn)，使用丁酸鹽處理na?ve T細胞，能夠通過抑制HDAC酶活性，上調Foxp3基因座啟動子及保守非編碼序列區(qū)域的組蛋白H3乙?；?，促進Treg細胞分化，維持腸道免疫耐受[30]；臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充酪酸梭菌CGMCC0313-1可顯著提高結直腸癌術后患者的CD4+ T細胞水平及CD4+/CD8+比值，恢復化療導致的免疫紊亂，維持T細胞亞群平衡[31]。

3.2.2 B細胞：B細胞是體液免疫的核心細胞，負責產(chǎn)生抗體，并參與免疫記憶的形成。B細胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）能夠阻斷病原體黏附、中和毒素、促進病原體排出，是腸道免疫穩(wěn)態(tài)的重要保障[32]。

酪酸梭菌和丁酸對B細胞同樣具有顯著的調控作用。研究表明，酪酸梭菌可增強黏膜抗體sIgA的分泌，提高機體黏膜免疫功能[33]。此外，臨床研究顯示，在結直腸癌術后化療患者中，酪酸梭菌干預可顯著提高糞便sIgA水平，增強腸道黏膜免疫功能[31]。酪酸梭菌對B細胞的調控作用與丁酸密切相關：研究表明，丁酸處理能夠增加B細胞中乙酰輔酶A水平，從而促進氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸合成，產(chǎn)生能量（ATP），促進B細胞分化和抗體生成[34]。

3.2.3 巨噬細胞：巨噬細胞是固有免疫的核心細胞，具有強大的吞噬能力，能夠清除體內的病原體、凋亡細胞等。同時，巨噬細胞具有高度可塑性，可在不同微環(huán)境信號下極化為促炎（M1）和抑炎（M2）表型[35]。酪酸梭菌及丁酸對于增強巨噬細胞的吞噬功能、促進巨噬細胞在過度炎癥狀態(tài)下向M2型極化均有重要調控作用：

在機體正常狀態(tài)下，丁酸能夠促進單核細胞向巨噬細胞分化，增強腸道巨噬細胞的抗菌活性，并增強其對腸道病原體的抵抗力。2019年，一項發(fā)表于《Immunity》的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽處理能夠顯著增強巨噬細胞的殺菌作用。其具體機制為：一方面，丁酸處理能夠抑制細胞的糖酵解代謝，增加細胞內單磷酸腺苷AMP水平，通過促進AMPK磷酸化、抑制mTOR信號通路，進一步促進自噬蛋白LC3-II的更新、增加活性氧（ROS）水平，從而增強巨噬細胞的抗菌活性；另一方面，丁酸能夠抑制HDAC3的功能，從而降低組蛋白3上賴氨酸27的三甲基化水平（3MeH3K27），增加組蛋白3上賴氨酸27的乙?；剑ˋcH3K27），從而促進多種溶菌酶、抗菌肽（如鈣衛(wèi)蛋白）的表達，增強殺菌作用[36]。

在炎癥狀態(tài)下，酪酸梭菌能夠促進抑炎性巨噬細胞的產(chǎn)生，進一步促進多種抑炎因子的表達，調控免疫功能，抑制過度炎癥。一項關于小鼠實驗性結腸炎的研究指出，口服酪酸梭菌能夠通過TLR2/MyD88通路直接調控巨噬細胞功能，促進巨噬細胞分泌IL-10，發(fā)揮抗炎功能，預防結腸炎[20,37]。

3.2.4 樹突狀細胞：樹突狀細胞是專職抗原呈遞細胞，在連接固有免疫和適應性免疫中發(fā)揮橋梁作用，在激活適應性免疫反應、誘導免疫耐受中發(fā)揮至關重要的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠結腸炎模型中，酪酸梭菌能夠作用于固有層樹突狀細胞，通過TLR2和ERK依賴的機制誘導DC細胞分泌腫瘤壞死因子TGF-β1，從而使DC細胞發(fā)揮“致耐受”能力，調控Treg細胞的增殖分化[38,39]。

4、酪酸梭菌能夠對全身免疫的調控作用

除直接調控腸道免疫細胞功能、維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)外，酪酸梭菌能夠進一步通過“腸-器官”軸、“腸-免疫”軸，調控全身免疫：

4.1 丁酸依賴的遠程調控作用：酪酸梭菌調控遠端器官功能

丁酸不僅是腸道局部的信號分子，還能通過血液循環(huán)，對肺、肝、脂肪組織等產(chǎn)生調節(jié)作用；丁酸還能進一步通過血腦屏障，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮調控作用[12,40]：在肝臟，丁酸可通過門靜脈進入肝臟并調節(jié)肝臟免疫細胞功能，抑制單核細胞衍生的炎性巨噬細胞在肝實質中的募集，減輕非酒精性脂肪肝等疾病的炎癥損傷[41]；在肺部，丁酸能夠調節(jié)局部免疫細胞功能，在感染和過敏性哮喘中發(fā)揮保護作用[42]；在大腦，丁酸能夠穿過血腦屏障直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過調節(jié)小膠質細胞維持神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)[43-45]。這些發(fā)現(xiàn)揭示了酪酸梭菌通過代謝產(chǎn)物丁酸在不同器官間實現(xiàn)免疫調控的遠程作用機制。

4.2 酪酸梭菌通過“腸-免疫”軸調控全身免疫

免疫細胞在腸道和其他器官之間的遷移是連接腸道免疫與全身免疫的另一重要機制。在腸道派爾結和腸系膜淋巴結活化的淋巴細胞，能夠通過淋巴循環(huán)進入胸導管，最終進入血液循環(huán)，定向歸巢至腸道黏膜，亦可遷移至其他黏膜組織（如呼吸道、泌尿生殖道、乳腺等），形成“共同黏膜免疫系統(tǒng)（common mucosal immune system）” [46,47]。

酪酸梭菌誘導的調節(jié)性T細胞（Treg）不僅駐留在腸道局部，還能通過進入循環(huán)，在其他組織發(fā)揮免疫調節(jié)作用。動物實驗顯示，補充酪酸梭菌CGMCC0313-1，可顯著增加非肥胖糖尿病（NOD）小鼠脾臟和腸系膜淋巴結中Treg細胞的比例；同時，在胰腺淋巴結中檢測到表達腸道歸巢受體α4β7的Treg增加，提示腸道激活的Treg能夠進一步遷移至胰腺，緩解胰腺炎癥[48]。這一機制解釋了為何酪酸梭菌能夠對遠離腸道的器官（如關節(jié)、皮膚、胰腺、肺）發(fā)揮免疫調控作用。

5、結語與展望

腸道基石菌——酪酸梭菌，能夠產(chǎn)生丁酸，調節(jié)免疫細胞功能，并通過“腸-器官”軸、“腸-免疫”軸，對腸道乃至全身免疫系統(tǒng)均發(fā)揮重要調控作用。